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行業(yè)動(dòng)態(tài)

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多個(gè)品種被檢出致癌物 影響大批藥企

作者:賽柏藍(lán)     來(lái)源:賽柏藍(lán)    2020-5-15    打印內(nèi)容 打印內(nèi)容

1.多個(gè)品種被檢出致癌物

5月8日,國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》(以下簡(jiǎn)稱《指導(dǎo)原則》)。

國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心在《指導(dǎo)原則》中表示,自2018年7月在纈沙坦原料藥中檢出N-亞硝基二甲胺(NDMA)以來(lái),陸續(xù)在其他沙坦類原料藥中檢出了各類亞硝胺雜質(zhì),如NDMA、N-亞硝基二乙胺(NDEA)等。進(jìn)一步的調(diào)查發(fā)現(xiàn),在個(gè)別供應(yīng)商的非沙坦類的藥物中(如雷尼替丁),亦有亞硝胺類雜質(zhì)的檢出。

亞硝胺類雜質(zhì)屬于ICH M7(R1)(《評(píng)估和控制藥物中DNA反應(yīng)性(致突變)雜質(zhì)以限制潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)》)指南【1】中提及的“關(guān)注隊(duì)列”物質(zhì)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的致癌物清單【2】,NDMA和NDEA均屬于2A類致癌物質(zhì);根據(jù)國(guó)際認(rèn)可數(shù)據(jù)庫(kù),已有部分亞硝胺類雜質(zhì)有公開(kāi)的致癌性數(shù)據(jù),如NDMA、NDEA、N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸(NMBA)、N-亞硝基二丁胺(NDBA)等。

為了保證藥品的安全和質(zhì)量可控,實(shí)現(xiàn)有效的風(fēng)險(xiǎn)控制,國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心制定《指導(dǎo)原則》,旨在為注冊(cè)申請(qǐng)上市以及已上市化學(xué)藥品中亞硝胺類雜質(zhì)的研究和控制提供指導(dǎo)。

根據(jù)要求,藥品上市許可持有人/藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)切實(shí)履行藥品質(zhì)量管理的主體責(zé)任,對(duì)藥品的安全和質(zhì)量進(jìn)行全生命周期管理,盡可能的避免亞硝胺類雜質(zhì)的引入,若確不能完全避免的,應(yīng)充分評(píng)估藥品中亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn),并將亞硝胺類雜質(zhì)水平控制在安全限度以下。

2.亞硝胺類雜質(zhì)產(chǎn)生原因

根據(jù)《指導(dǎo)原則》,亞硝胺類雜質(zhì)有多種產(chǎn)生原因,如工藝產(chǎn)生、降解途徑和污染引入等。具體來(lái)講,亞硝胺類雜質(zhì)可能通過(guò)以下途徑引入:

1、由工藝引入亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)

目前所知,NDMA、NDEA雜質(zhì)可能通過(guò)亞硝化機(jī)理生成。即在一定條件下,胺類化合物尤其是仲胺,與亞硝酸鈉(NaNO2)或其他亞硝化試劑反應(yīng)產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)。

在同一工藝步驟中使用了能引入仲胺和亞硝化試劑的物料(包括起始物料、溶劑、試劑、催化劑、中間體等),有較高的風(fēng)險(xiǎn)引入亞硝胺類雜質(zhì);即使在不同的工藝步驟中分別使用能引入仲胺和亞硝化試劑的物料,也可能會(huì)產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)。

除物料本身帶有仲胺結(jié)構(gòu)外,仲胺可能的來(lái)源有:伯胺、叔胺及季銨可能引入仲胺雜質(zhì);酰胺類溶劑(如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)在適宜的條件下(如:酸性,高溫等)可能產(chǎn)生仲胺。

亞硝化試劑可能引入來(lái)源有:亞硝酸鹽、亞硝酸酯、亞硝酸、由亞硝酸鹽制備的物質(zhì)(如:疊氮化鈉等),胺類化合物的氧化等。

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